瓜胺酸血症第二型 (CIT II)

什麼是瓜胺酸血症第二型？

人體攝取蛋白質和氨基酸經由代謝後產生有毒的血氨需藉由肝臟會進行尿素循環(urea cycle)反應，把血氨轉換成較無毒性的尿素，透過尿液排除到體外。而Citrin為參與尿素代謝循環中的蛋白質之一，負責將Aspartate從粒線體運送至細胞質，讓Aspartate與Citrulline（瓜胺酸）藉由酵素Argininosuccinate synthase (ASS)形成Argininosuccinate。缺乏Citrin這個蛋白質，會導致尿素代謝循環遭到阻斷，因而引發瓜胺酸血症及高血氨症等臨床症狀。

瓜胺酸血症第二型患者症狀

目前分成三種的臨床症狀表現：新生兒膽汁鬱積症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, 簡稱NICCD）、failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency (FTTDCD)，以及第二型瓜胺酸血症（citrullinemia type II,簡稱CTLN2）

  • 新生兒膽汁鬱積症(NICCD)：患者在出生1~5個月間便會發生膽汁鬱積性黃疸、肝功能異常、多種胺基酸血症，半乳糖血症及脂肪肝等症狀。嚴重者會導致生長遲緩，異常出血不止或貧血、低血糖，肝臟腫大，甚至肝臟衰竭。通過適當的治療，症狀在一年後消失。然而，數年甚至數十年後，部分病人發展出成人發病的第二型瓜氨酸血症。
  • FTTDCD：許多患有citrin缺乏症的兒童一歲後會偏好高蛋白質或高脂質的食物厭惡碳水化合物食物。臨床異常可能包括生長受限、低血糖，胰腺炎，嚴重疲勞，厭食和生活質量受損。實驗室改變是血脂異常，乳酸與丙酮酸比率增加，尿氧化應激標記物水平升高，以及三羧酸（TCA）週期代謝物的相當大的偏差。
  • 第二型瓜胺酸血症(CTLN2)：一些患有NICCD或FTTDCD的個體發展為CTLN2，好發於20至50歲之間。患者會因為反覆的高血氨發作，而造成突然意識不安，行為異常，記憶喪失或其他神經精神症狀，甚至會導致抽慉或死亡。症狀通常由酒精和糖攝入，藥物和/或手術引起。亦有發現CTLN2患者無NICCD或FTTDCD病史

發生率及遺傳模式

目前瓜胺酸血症已列為我國公告罕見疾病，台灣地區的發生率約為1/80,000。

此疾病遺傳模式為體染色體隱性遺傳，基因(SLC25A13基因)位於第7號染色體的長臂(7q21.3)上。SLC25A13基因突變造成體內缺乏Citrin，阻斷尿素代謝循環。

新生兒篩檢疑陽性之處理

新生兒篩檢方法為利用串聯質譜儀測量體內血中瓜胺酸(Citrullinemia)濃度，佐以citrin 基因(SLC25A13) 熱點偵測。當瓜胺酸濃度高於正常值，而接獲採集院所通知時，請儘速配合醫療人員指示進行複檢。若新生兒有相關臨床症狀時，請立即與新生兒篩檢中心或當地所屬轉介醫院醫師聯絡，尋求及時的醫療協助。

瓜胺酸血症第二型確診評估方式

  • 臨床症狀評估包括檢驗血中血氨值、瓜胺酸值，及其他相關胺基酸與肝功能檢查。
  • SLC25A13基因突變分析，約有80~90%的個案可以找到SLC25A13基因的突變。
  • 如果基因突變分析無法確認診斷，可以考慮使用西方點墨法檢測肝臟細胞、培養纖維母細胞或血液淋巴球中是否有此蛋白的存在

瓜胺酸血症第二型治療方式

  • 新生兒膽汁鬱積症的新生兒需補充脂溶性維他命及使用含有中鏈脂肪的配方奶粉；若有出現半乳糖血症的症狀，則還需使用不含乳糖的配方奶粉。大部分的症狀會在一歲過後獲得緩解，僅少數的個案出現嚴重的肝功能異常，而需要肝臟移植的治療。
  • 第二型瓜胺酸血症的病人平時可採高脂、高蛋白及低醣類的飲食，以減少空腹或禁食的情況，避免高血氨問題的發生；口服精胺酸能幫助降低血氨濃度。此外應避免飲酒或含酒精類的食物，以避免因酒精刺激酒精脫氫酶(alcohol dehydrogenase; ADH)在肝臟中的活性而促使NADH合成增加，產生有害物質。肝臟移植可避免受到高血氨症的威脅、矯正代謝不平衡的情況。
  • 瓜胺酸血症第二型患者用藥方面，應避免使用acetaminophen (解熱鎮痛劑) 及rabeprozole (用來抑制胃酸分泌、治療潰瘍或逆流性食道炎)。曾有臨床個案報告描述此症患者因使用這類藥物而發病，因此如需用藥請務必詢問主治醫師，以確保用藥安全。

瓜胺酸血症第二型的篩檢方法

  • 生化檢測
    NeoBaseTM 2 Non-derivatized MSMS Kit：使用含穩定同位素標記的內部標準品（Internal Standard）溶劑萃取新生兒乾血點中的氨基酸、脂肪酸與有機酸，再以串聯質譜儀（MS/MS）進行分析。（111.3-至今）
  • 基因檢測
    Multiplex FluorescenceMelting Curve Analysis（FMCA）(108.10-至今)